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药物筛选

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新药化合物筛选


新药化合物筛选

中盛溯源已开展多种原代组织和iPSC定向分化来源的人体功能细胞的药物筛选和测试研究。例如:使用人表皮角质细胞,对逾3000个化合物小分子库进行高通量功能筛选。

将特定单个小分子导入角质微孔细胞培养中,根据细胞在形态(下图)和分子水平上的不同表型,筛选出调节皮肤细胞衰老与凋亡的新药小分子,可用于皮肤癌等恶性疾病的治疗;筛选出调节皮肤细胞增殖与分化的新药小分子,可应用于皮藓和角质层过薄等皮肤疾病的治疗。(标尺:10μm)


新药开发——漫长、昂贵

新药研发从最初的化合物发现、确定和优化,经过临床研究阶段,再到最终通过临床试验并摆放到药柜进行销售,是一个漫长、昂贵的过程。据统计,每开发一种新药,平均需要至少10年的时间,耗费至少130亿美金的直接费用。
需要如此长的时间以及如此庞大的研发费用,主要是因为药物小分子在初期测试、临床研究阶段存在许多的不确定性因素。在过去的十多年中,全世界有成千上万的人由于不可预知的药物毒性而住院甚至死亡,因此产生的药物损耗和治疗费用高达数十亿美金。至今为止有超过30%的药物由于安全问题在进入临床试验阶段之后被撤回。上述的这些原因,使得研发新药的成本大幅提高。

目前新药临床前筛选的局限

在药物进入临床研究阶段之前,需要通过各种技术和方法对药物的生物活性、药理和毒理作用进行评估。由于在常规的生物学及医学研究进程中,难以获得大量的人体病变功能细胞,尤其是病变早期的功能细胞,因此传统的临床前期检测药物毒性的试验往往需要依赖实验动物模型、癌细胞株或少量的人体原代细胞。但是很多时候,这些实验模型和实际人体的生理状况存在很大差异,直接导致了新药开发在临床试验阶段的高失败率,从而造成了新药研发的高投入,低产出的现象。
(1)假阳性结果:某些药物在体外实验时存在明显的毒性,如暗示可能会对心肌细胞的功能造成影响甚至死亡,但实际上这些药物在真实的人体试验中并没有出现这种情况,这就可能导致某些潜在的药物被误解,在临床前期就夭折。
(2)假阴性结果:某些在体外测试中没有问题的药物,在后面的临床试验中却会对患者造成明显的伤害,极大地损害了临床I期参与者的权益。

iPSC来源的人体功能细胞用于新药研发的优势

iPSC能够在体外特定环境诱导下分化为多种人体功能细胞,如神经细胞、心肌细胞、肝脏细胞、肾脏细胞等,研究人员可以利用这些细胞进行药物小分子高通量筛选。如疾病特异性的iPSC可以分化为以前难以获得的、有临床应用价值的大量人体(病变)功能细胞用于病理机制的研究,针对性地进行新药筛选、疗效与安全性评估,极大地提高新药研发的效率,且能大幅度降低成本。

iPSC来源的人体功能细胞在新药开发不同阶段的应用

(1)药物开发早期的小分子化合物毒性筛选,在体外进行大规模高通量的针对药物的肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性或神经毒性进行筛选,初步筛选这些小分子化合物的安全性及合适的浓度范围。

(2)使用疾病模型iPSC来源的功能细胞进行疾病相关的有效性测试,筛选出对疾病治疗有效的候选药物及剂量范围,用于进一步研究。

(3)使用iPSC来源的功能细胞代替目前的临床I期试验的安全性评估,避免临床I期试验阶段的药物毒性对患者的伤害,提升对受试者权益的保护。

应用实例

(1)2012年,日本科学家Shina Yamanaka的研究团队在《科学转化医学》期刊上发表文章,他们利用家族性肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的成体细胞构建出了ALS-iPSC疾病模型,随后通过这一模型成功筛选出一种可以改善ALS患者运动神经元异常表型的化合物——漆树酸(anacardic acid),一种组蛋白乙酰基转移酶抑制剂。
参考文献:Egawa, N., Kitaoka, S., et al. (2012). Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells. Science Translational Medicine, 4(145), 145ra104.

(2)2013年,哈佛大学干细胞研究所的Yang和Gupta等人在《细胞-干细胞》期刊上发表文章称,利用ALS患者的iPSC来源的运动神经元成功筛选出一种被称作kenpaullone的化合物,该化合物比目前市场上用来治疗ALS的药物更加便宜、有效。
参考文献:Yang, Y. M., Gupta, S. K., et al. (2013). A small molecule screen in stem cell-derived motor neurons identifiesa kinase inhibitor as a candidate therapeutic for als. Cell Stem Cell, 12(6), 713-726.