iPSC分化为多巴胺能神经元治疗帕金森氏病-细胞医疗-中盛溯源
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iPSC分化为多巴胺能神经元治疗帕金森氏病

帕金森氏病


帕金森氏病(PD)是一种慢性中枢神经系统退化疾病,具有死亡率低、病残率高、经济负担重的特点。PD临床症状包括运动障碍如颤抖、肢体僵硬、动作迟缓、姿态不稳等,以及非运动症状如嗅觉减退、睡眠障碍、抑郁等。随着病程的进展,临床症状逐渐加重,疾病后期患者生活基本无法自理,甚至长期卧床。


PD在老年人群中患病率成倍增加。中国流行病学结果显示,PD总体发病率为8~18/10万人年,而65岁以上发病率为50/10万人年,75岁以上更是达到150/10万人年。随着我国人口老龄化,预计到2030年,全球一半的PD患者在中国,达到500万人。另外,PD发病已经开始呈现低龄化趋势,特别是中青年型PD患者(40岁以下)显著增多。


PD的病因目前仍不明确,有证据表明中脑多巴胺能(DA)神经元的退化所引起的多巴胺分泌不足是主因之一。左旋多巴类药物是目前最有效的治疗药物,但只能控制和减轻症状,不能从根本上解决问题。另外,从长远来看,药物治疗的益处是有限的,随着DA神经元不断退化,病情将持续恶化,服用左旋多巴类药物的剂量会逐渐增加,而药效逐渐减退,同时不良反应的发生率也随之升高。


iPSC来源中脑DA神经元


基于PD的主要病理特征为脑内黑质区DA神经元进行性变性、死亡,因此,细胞替代治疗有望成为PD继药物和手术治疗后的第三代疗法。利用iPSC技术体外分化获得足够数量且健康的DA神经元,将其定向移植到大脑纹状体替代缺失的DA神经元,重建生理性DA输送系统,从而治愈PD。


iPSC来源的中脑DA神经元治疗PD进展


(1)1992年,Freed 等人在《新英格兰》期刊上发表文章,他们将胚胎中脑组织移植到晚期PD患者脑中,PD患者临床状态的波动得到了缓解,运动障碍发作时间缩短,而且移植物存活时间长达46个月。该研究奠定了细胞疗法治疗PD的基础。

参考文献:Freed C., Breeze R., et al. (1992) Survival of implanted fetal dopamine cells and neurologic improvement 12 to 46 months after transplantation for Parkinson's disease. N Engl J Med, 327, 1549-1555.


(2)2017年, Fedele等人在《科学报告》期刊发表文章,描述了人诱导多能干细胞(iPSC)向底板中脑前体细胞分化方法。iPSC来源DA神经元具有黑纹状神经元的电生理特性,且能产生高水平的多巴胺;在体内维持了分化成成熟DA神经元的能力,并且没有成瘤现象。该研究表明了制备临床级别中脑DA神经元的技术已经成熟。

参考文献:Fedele, S., et al(2017). Expansion of human midbrain floor plate progenitors from induced pluripotent stem cells increases dopaminergic neuron differentiation potential. Sci Rep, 7(1), 6036.


(3)2018年10月,获日本政府批准,京都大学医院的神经外科Takayuki Kikuchi团队开展了健康供者iPSC来源DA神经元移植治疗PD的首个人体临床试验,首名入组患者左脑移植了240万单位DA神经元。目前该患者状况良好,没有重大的不良反应。该团队计划在2020年底前再治疗6名帕金森病患者,以测试该技术的安全性和有效性。

参考文献:David Cyranoski. (2018)‘Reprogrammed’ stem cells implanted into patient with Parkinson’s disease. Nature.


(4)2020年5月,美国麻省总医院Schweitzer团队报告了1例PD患者接受自体iPSC来源DA神经元治疗的研究结果,该研究获得美国FDA批准。该患者有10年PD病史,药物治疗已无法控制症状,于2017年和2018年分别在左右脑壳核内植入了iPSC来源DA神经元。移植手术两年后影像学检查显示,移植的DA神经元在患者脑内存活并以预期的方式发挥功能,无不良反应,患者左旋多巴等效剂量降低了6%,每日“关闭”时间从3小时减少至1小时以内,生活质量也得到了改善。该研究证实了利用iPSC技术分化获得DA神经元替换PD患者丢失的中脑DA的可行性。

参考文献:Schweitzer J., Song B., et al. (2020). Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease. N Engl J Med, 382, 1926-1932.


中盛溯源研发进展


中盛溯源现已具备从iPSC规模化生产中脑DA神经元的技术,并已完成药学工艺研究,正在开展非人灵长类帕金森动物模型实验。未来中盛溯源将可提供自体来源的和超级供体库来源的两种不同类型多巴胺能前体神经元,满足不同的治疗需求。


中脑DA神经元是目前最有希望克服帕金森氏病的治疗方法,我们正在加快进程,争取早日获批,为广大帕金森氏病患者带来新的希望。